2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸酯及其制备五分时时彩方法与应用与流程

文档序号:11105414

本发明涉及一类新化合物的制备与应用,具体是2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸酯的制备及其在作为流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。



背景技术:

噻唑羧酸及其酯类化合物具有广泛的生物医药活性,如抗菌、抗癌、抗病毒、治疗高尿酸症等[US20130338201;US20140275189;CN104418822;Chin.Chem.Lett.,2015,26(10):1315-1318];近年来,噻唑羧酸及其酯在抗病毒、抗流感领域得到一些应用。刘瑜等[J.Enzym.Inhib.Med.Chem.,2011,26(4):506-513]描述了一类噻唑乙酸及其酯,筛选发现该类化合物A对流感病毒神经氨酸酶具有一定的抑制活性;刘瑜等[Bioorg.Med.Chem.,2011,19(7):2342-2348]描述了噻唑烷类化合物的制备,其中化合物B具有流感病毒神经氨酸酶抑制活性;袁静等[中国新药杂志,2010,9:801-804]描述了一类氨基噻唑类衍生物,其中化合物C对感染流感病毒的小鼠具有一定的死亡保护作用;Kessler等[WO 2010128163]描述了化合物D的制备,D对不同流感病毒株和RSV病毒均有一定的抑制作用。



技术实现要素:

本发明的目的在于提供化学结构式Ⅰ所示的2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸酯:

其中,R选自:C1~C2烷基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基;R1选自:C1~C2烷基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、三氟甲基;Y1选自:氢、C1~C2烷基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、羧基、C1~C2烷氧羰基、羟基、C1~C2烷氧基;Y2、Y4选自:氢、C1~C2烷基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、羟基、C1~C2烷氧基、氟、氯、溴、碘、氨基或硝基;Y3选自:氢、C1~C2烷基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、羧基、C1~C2烷氧羰基、羟基、C1~C2烷氧基、氨基、乙酰氨基或硝基。

本发明的目的在于提供的2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸酯的制备五分时时彩方法,其特征 在于它的制备反应如下:

其中,R选自:C1~C2烷基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基;R1选自:C1~C2烷基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、三氟甲基;Y1选自:氢、C1~C2烷基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、羧基、C1~C2烷氧羰基、羟基、C1~C2烷氧基;Y2、Y4选自:氢、C1~C2烷基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、羟基、C1~C2烷氧基、氟、氯、溴、碘、氨基或硝基;Y3选自:氢、C1~C2烷基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、羧基、C1~C2烷氧羰基、羟基、C1~C2烷氧基、氨基、乙酰氨基或硝基。

本发明的目的在于提供化学结构式Ⅱ所示的2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸酯:

其中,R选自:C1~C2烷基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基;R1选自:C1~C2烷基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、三氟甲基;R2选自:氢、C1~C2烷基、C3~C4直链或C3~C4支链烷基、苯基或取代苯基。

本发明的目的在于提供II所示的2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸酯的制备五分时时彩方法,其特征在于它的制备反应如下:

其中,R选自:C1~C2烷基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基;R1选自:C1~C2烷基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、三氟甲基;R2选自:氢、C1~C2烷基、C3~C4直链或C3~C4支链烷基、苯基或取代苯基;X选自:氯、溴、碘。

本发明的目的在于提供的2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸酯选自下列化合物:

4-甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸甲酯、4-甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸叔丁酯、4-异丙基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸甲酯、4-丙基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸甲酯、4-三氟甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-(5-甲基-4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙 酯、4-甲基-2-(5-丁基-4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-(5-苯基-4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-(5-亚苄基-4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(2-羟基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(2-羧基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(3-甲基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(3-甲氧基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(3-氨基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(3-硝基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(3-氟亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(3-氯亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(4-羧基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(4-硝基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(4-甲氧羰基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(4-乙酰氨基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(4-羟基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(2-羟基-3-甲氧基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(3-甲氧基-4-羟基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯、4-甲基-2-[5-(2,4-二羟基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯或4-甲基-2-[5-(2-羟基-3,5-二硝基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯。

本发明的目的在于提供2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸酯具有流感病毒神经氨酸酶抑制活性,在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。

本发明与现有技术相比具有如下优点:

本发明的2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸酯具有流感病毒神经氨酸酶抑制活性。

具体实施方式

以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。

实施例1

4-甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸甲酯的制备

50mmol 2-氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸甲酯、100mmol无水碳酸钾、100mL二氯甲烷,常温搅拌30min,滴加8.0mL氯乙酰氯,常温反应4.0h。反应液倒入冰水,二氯甲烷萃取,依次饱和食盐水洗、饱和碳酸钠溶液洗、水洗,无水硫酸钠干燥,脱溶,乙醇/水重结晶得白色晶体2-(2-氯乙酰氨基)4-甲基噻唑-5-羧酸甲酯,收率87%,m.p.181~183℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.30(s,2H,CH2),3.87(s,3H,OCH3),2.66(s,3H,CH3)。

30mmol 2-(2-氯乙酰氨基)4-甲基噻唑-5-羧酸甲酯用100mL乙醇溶解,加入45mmol硫氰酸钾,回流6.0h。旋蒸部分溶剂,自然冷却,析出固体,抽滤,依次乙醇洗、饱和食盐水洗、水洗,干燥得棕黄色固体4-甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸甲酯,收率85%,m.p.215~218℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.28(bs,1H,CONH),4.03(s,2H,CH2),3.78(s,3H,OCH3),2.58(s,3H,CH3)。

实施例2

4-甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯的制备

50mmol 2-氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯、100mmol无水碳酸钾、100mL二氯甲烷,常温搅拌30min,滴加8.0mL氯乙酰氯,常温反应4.0h。反应液倒入冰水,二氯甲烷萃取,依次饱和食盐水洗、饱和碳酸钠溶液洗、水洗,无水硫酸钠干燥,脱溶,乙醇/水重结晶得白色晶体2-(2-氯乙酰氨基)4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯,收率90%,m.p.177~178℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.31(s,2H,CH2Cl),4.34(d,J=7.6Hz,2H,OCH2),2.65(s,3H,噻唑环-CH3),1.37(t,J=7.6Hz,3H,CH3)。

30mmol 2-(2-氯乙酰氨基)4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯用100mL乙醇溶解,加入45mmol硫氰酸钾,回流6.0h。旋蒸部分溶剂,自然冷却,析出固体,抽滤,依次乙醇洗、饱和食盐水洗、水洗,干燥得棕黄色固体4-甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯,收率82%,m.p.213~215℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.28(bs,1H,CONH),4.25(q,J=7.2Hz,2H,OCH2),4.03(s,2H,SCH2),2.58(s,3H,噻唑环-CH3),1.27(t,J=7.2Hz,3H,CH3)。

实施例3

4-甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸叔丁酯的制备

50mmol 2-氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸叔丁酯、100mmol无水碳酸钾、100mL二氯甲烷,常温搅拌30min,滴加8.0mL氯乙酰氯,常温反应4.0h。反应液倒入冰水,二氯甲烷萃取,依次饱和食盐水洗、饱和碳酸钠溶液洗、水洗,无水硫酸钠干燥,脱溶,乙醇/水重结晶得白色晶体2-(2-氯乙酰氨基)4-甲基噻唑-5-羧酸叔丁酯,收率80%,m.p.230~231℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.30(s,2H,CH2),2.63(s,3H,噻唑环-CH3),1.57(s,9H,3×CH3)。

30mmol 2-(2-氯乙酰氨基)4-甲基噻唑-5-羧酸叔丁酯用100mL乙醇溶解,加入45mmol硫氰酸钾,回流6.0h。旋蒸部分溶剂,自然冷却,析出固体,抽滤,依次乙醇洗、饱和食盐水洗、水洗,干燥得棕黄色固体4-甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸叔丁酯,收率84%,m.p.195~198℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.91(s,2H,SCH2),2.63(s,3H,噻唑环-CH3),1.56(s,9H,3×CH3)。

实施例4

4-异丙基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸甲酯的制备

20mmol 2-氨基-4-异丙基噻唑-5-羧酸甲酯、40mmol无水碳酸钾、20mL二氯甲烷,常温 搅拌30min,滴加1.6mL氯乙酰氯,常温反应4.0h。反应液倒入冰水,二氯甲烷萃取,依次饱和食盐水洗、饱和碳酸钠溶液洗、水洗,无水硫酸钠干燥,脱溶得2-(2-氯乙酰氨基)4-异丙基噻唑-5-羧酸甲酯粗品。粗品用20mL乙醇溶解,加入30mmol硫氰酸钾,回流6.0h。旋蒸部分溶剂,自然冷却,析出固体,抽滤,依次乙醇洗、饱和食盐水洗、水洗,乙醇重结晶得棕黄色固体4-异丙基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸甲酯,两步总收率64%,m.p.205~207℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.26(bs,1H,CONH),4.02(s,2H,SCH2),3.86(七重峰,J=6.8Hz,1H,CH),3.78(s,3H,OCH3),1.23(d,J=6.8Hz,6H,2×CH3)。

实施例5

4-丙基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸甲酯的制备

50mmol 2-氨基-4-丙基噻唑-5-羧酸甲酯、100mmol无水碳酸钾、100mL二氯甲烷,常温搅拌30min,滴加8.0mL氯乙酰氯,常温反应4.0h。反应液倒入冰水,二氯甲烷萃取,依次饱和食盐水洗、饱和碳酸钠溶液洗、水洗,无水硫酸钠干燥,脱溶,乙醇/水重结晶得白色晶体2-(2-氯乙酰氨基)4-丙基噻唑-5-羧酸甲酯,收率85%,m.p.230~231℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.08(bs,1H,CONH),4.33(s,2H,CH2Cl),3.88(s,3H,OCH3),3.07(t,J=7.6Hz,2H,噻唑环-CH2),1.81–1.67(m,2H,CH2),0.99(t,J=7.6Hz,3H,CH3)。

30mmol 2-(2-氯乙酰氨基)4-丙基噻唑-5-羧酸甲酯用100mL乙醇溶解,加入45mmol硫氰酸钾,回流6.0h。旋蒸部分溶剂,自然冷却,析出固体,抽滤,依次乙醇洗、饱和食盐水洗、水洗,干燥得棕黄色固体4-丙基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸甲酯,收率82%,m.p.211~212℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.26(bs,1H,CONH),4.02(s,2H,SCH2),3.78(s,3H,OCH3),2.99(t,J=7.4Hz,2H,噻唑环-CH2),1.78–1.66(m,2H,CH2),0.92(t,J=7.4Hz,3H,CH3)。

实施例6

4-三氟甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯的制备

20mmol 2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-羧酸乙酯和40mmol三乙胺溶于20mL二氯甲烷,滴加1.6mL氯乙酰氯,常温反应12.0h。反应液倒入冰水,二氯甲烷萃取,依次饱和食盐水洗、饱和碳酸钠溶液洗、水洗,无水硫酸钠干燥,脱溶得2-(2-氯乙酰氨基)4-三氟甲基噻唑-5-羧酸乙酯粗品。粗品用20mL乙醇溶解,加入30mmol硫氰酸钾,回流6.0h。旋蒸部分溶剂,自然冷却,析出固体,抽滤,依次乙醇洗、饱和食盐水洗、水洗,乙醇重结晶得棕黄色固体4-三氟甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯,两步总收率26%,m.p.228~229℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.48(bs,1H,CONH),4.32(q,J=7.1Hz,2H,OCH2),4.08(s,2H,SCH2),1.29(t,J=7.1Hz,3H,CH3)。

实施例7

4-甲基-2-(5-甲基-4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯的制备

20mmol 2-氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯和40mmol无水碳酸钾溶于20mL二氯甲烷,滴加1.6mL 2-氯丙酰氯,常温反应4.0h。反应液倒入冰水,二氯甲烷萃取,依次饱和食盐水洗、饱和碳酸钠溶液洗、水洗,无水硫酸钠干燥,脱溶得2-(2-氯丙酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯粗品。粗品用20mL乙醇溶解,加入30mmol硫氰酸钾,回流6.0h。旋蒸部分溶剂,自然冷却,析出固体,抽滤,依次乙醇洗、饱和食盐水洗、水洗,乙醇重结晶得白色固体4-甲基-2-(5-甲基-4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯,两步总收率74%,m.p.183~185℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.32(q,J=7.1Hz,2H,OCH2),4.16(q,J=7.3Hz,1H,CH),2.67(s,3H,噻唑环-CH3),1.73(d,J=7.3Hz,3H,CH3),1.36(t,J=7.1Hz,3H,CHCH3)。

实施例8

4-甲基-2-(5-丁基-4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯的制备

20mmol 2-氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯和30mmol无水碳酸钾溶于20mL二氯甲烷,滴加30mmol 2-氯己酰氯,常温反应4.0h。反应液倒入冰水,二氯甲烷萃取,依次饱和食盐水洗、饱和碳酸钠溶液洗、水洗,无水硫酸钠干燥,脱溶得2-(2-氯己酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯粗品。粗品用20mL乙醇溶解,加入30mmol硫氰酸钾,回流6.0h。旋蒸部分溶剂,自然冷却,析出固体,抽滤,依次乙醇洗、饱和食盐水洗、水洗,乙醇重结晶得黄色固体4-甲基-2-(5-丁基-4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯,两步总收率67%,m.p.145~146℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.88(bs,1H,CONH),4.32(q,J=7.1Hz,2H,OCH2),4.14(dd,J=9.0,4.1Hz,1H,CH),2.67(s,3H,噻唑环-CH3),2.22–2.18和1.99–1.86(m,2H,CHCH2),1.60–1.43(m,2H,CH2CH2CH2CH3),1.43–1.38(m,2H,CH2CH2CH2CH3),1.36(t,J=7.1Hz,3H,OCH2CH3),0.94(t,J=7.1Hz,3H,CH3)。

实施例9

4-甲基-2-(5-苯基-4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯的制备

20mmol 2-氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯和30mmol无水碳酸钾溶于20mL二氯甲烷,滴 加30mmol 2-溴-2-苯基乙酰氯,常温反应4.0h。反应液倒入冰水,二氯甲烷萃取,依次饱和食盐水洗、饱和碳酸钠溶液洗、水洗,无水硫酸钠干燥,脱溶得2-(2-溴-2-苯基乙酰氨基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯粗品。粗品用20mL乙醇溶解,加入30mmol硫氰酸钾,回流6.0h。旋蒸部分溶剂,自然冷却,析出固体,抽滤,依次乙醇洗、饱和食盐水洗、水洗,乙醇重结晶得亮黄色固体4-甲基-2-(5-苯基-4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯,两步总收率58%,m.p.198~199℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.53(bs,1H,CONH),7.58(d,J=7.6Hz,2H,C6H52,6-H),7.34(d,J=7.6Hz,2H,C6H53,5-H),7.17–7.14(m,1H,C6H54-H),5.62(s,1H,CH),4.48(q,J=7.0Hz,2H,OCH2),2.56(s,3H,噻唑环-CH3),1.41(t,J=7.0Hz,3H,CH3)。

实施例10

4-甲基-2-(5-亚苄基-4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯的制备

1.0mmol 4-甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯、2.0mmol苯甲醛和6.0mmol无水乙酸钠,加入15mL乙酸搅拌溶解,回流10h。冷却,抽滤,依次乙醇洗,饱和食盐水洗,水洗,干燥得黄色固体,收率75%,m.p.215~216℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.90(bs,1H,CONH),7.75(s,1H,=CH),7.65(d,J=7.2Hz,2H,C6H52,6-H),7.57(d,J=7.2Hz,2H,C6H53,5-H),7.54–7.47(m,1H,C6H54-H),4.25(q,J=7.0Hz,2H,CH2),2.65(s,3H,噻唑环-CH3),1.28(t,J=7.0Hz,3H,CH3)。

实施例11

4-甲基-2-[5-(2-羧基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯的制备

1.0mmol 4-甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯、2.0mmol 2-甲酰基苯甲酸和6.0mmol无水乙酸钠,加入15mL乙酸搅拌溶解,回流10h。冷却,抽滤,依次乙醇洗,饱和食盐水洗,水洗,干燥得黄色固体,收率88%,m.p.246~247℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.16(bs,1H,CONH),8.23(s,1H,=CH),7.95(d,J=7.6Hz,1H,C6H43-H),7.75–7.71(m,1H,C6H45-H),7.69(d,J=7.6Hz,1H,C6H46-H),7.55–7.52(m,1H,C6H44-H),4.23(q,J=7.1Hz,2H,OCH2),2.54(s,3H,噻唑环-CH3),1.29(t,J=7.1Hz,3H,CH3)。

实施例12

4-甲基-2-[5-(2-羟基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯的制备

1.0mmol 4-甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯、2.0mmol 2-羟基苯甲醛和6.0mmol无水乙酸钠,加入15mL乙酸搅拌溶解,回流10h。冷却,抽滤,依次乙醇洗,饱和食盐水洗,水洗,干燥得黄色固体,收率69%,m.p.252~254℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.81(bs,1H,CONH),10.63(s,1H,OH),8.08(s,1H,=CH),7.75(d,J=7.6Hz,1H,C6H46-H),7.59(t,J=7.6Hz,1H,C6H44-H),7.34(t,J=7.6Hz,1H,C6H45-H),7.02(d,J=7.6Hz,1H,C6H43-H),4.25(q,J=7.1Hz,2H,CH2),2.62(s,3H,噻唑环-CH3),1.28(t,J=7.1Hz,3H,CH3)。

实施例13

4-甲基-2-[5-(3-甲基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯的制备

1.0mmol 4-甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯、2.0mmol 3-甲基苯甲醛和6.0mmol无水乙酸钠,加入15mL乙酸搅拌溶解,回流10h。冷却,抽滤,依次乙醇洗,饱和食盐水洗,水洗,干燥得黄色固体,收率88%,m.p.246~247℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.88(bs,1H,CONH),7.70(s,1H,=CH),7.49–7.39(m,3H,C6H44,5,6-H),7.32(s,1H,C6H42-H),4.26(q,J=7.0Hz,2H,OCH2),2.65(s,3H,噻唑环-CH3),2.38(s,3H,benzene-CH3),1.28(t,J=7.0Hz,3H,CH3)。

实施例14

4-甲基-2-[5-(3-甲氧基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯的制备

1.0mmol 4-甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯、2.0mmol 3-甲氧基苯甲醛和6.0mmol无水乙酸钠,加入15mL乙酸搅拌溶解,回流10h。冷却,抽滤,依次乙醇洗,饱和食盐水洗,水洗,干燥得黄色固体,收率86%,m.p.222~223℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.88(bs,1H,CONH),7.71(s,1H,=CH),7.48(t,J=7.6Hz,1H,C6H45-H),7.23–7.21(m,2H,C6H42,6-H),7.07(d,J=7.6Hz,1H,C6H44-H),4.25(q,J=7.0Hz,2H,OCH2),3.83(s,3H,OCH3),2.62(s,3H,噻唑环-CH3),1.28(t,J=7.0Hz,3H,CH3)。

实施例15

4-甲基-2-[5-(3-氟亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯的制备

1.0mmol 4-甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯、2.0mmol 3-氟苯甲醛和6.0mmol无水乙酸钠,加入15mL乙酸搅拌溶解,回流10h。冷却,抽滤,依次乙醇洗,饱和 食盐水洗,水洗,干燥得黄色固体,收率84%,m.p.240~242℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.92(bs,1H,CONH),7.70(s,1H,=CH),7.63–7.58(m,1H,C6H45-H),7.46(s,1H,C6H46-H),7.44(s,1H,C6H42-H),7.33(t,J=7.6Hz,1H,C6H44-H),4.23(q,J=6.6Hz,2H,OCH2),2.61(s,3H,噻唑环-CH3),1.27(t,J=6.6Hz,3H,CH3)。

实施例16

4-甲基-2-[5-(3-氯亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯的制备

1.0mmol 4-甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯、2.0mmol 3-氯苯甲醛和6.0mmol无水乙酸钠,加入15mL乙酸搅拌溶解,回流10h。冷却,抽滤,依次乙醇洗,饱和食盐水洗,水洗,干燥得黄色固体,收率82%,m.p.218~219℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.95(bs,1H,CONH),7.70(s,1H,=CH),7.64–7.46(m,4H,C6H42,4,5,6-H),4.24(q,J=6.8Hz,2H,OCH2),2.62(s,3H,噻唑环-CH3),1.28(t,J=6.8Hz,3H,CH3)。

实施例17

4-甲基-2-[5-(3-硝基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯的制备

1.0mmol 4-甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯、2.0mmol 3-硝基苯甲醛和6.0mmol无水乙酸钠,加入15mL乙酸搅拌溶解,回流10h。冷却,抽滤,依次乙醇洗,饱和食盐水洗,水洗,干燥得黄色固体,收率89%,m.p.279~280℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.00(bs,1H,CONH),8.46(s,1H,C6H42-H),8.27(d,J=8.0Hz,1H,C6H44-H),8.04(d,J=8.0Hz,1H,C6H46-H),7.82(s,1H,=CH),7.80–7.82(m,1H,C6H45-H),4.24(q,2H,J=6.8Hz,OCH2),2.62(s,3H,噻唑环-CH3),1.28(t,J=6.8Hz,3H,CH3)。

实施例18

4-甲基-2-[5-(3-氨基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯的制备

10mL二氯甲烷和10mL乙酸溶解1.0mmol 4-甲基-2-[5-(3-硝基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯,加入适量铁粉和1mL水,常温搅拌反应5h。过滤,水洗,二氯甲烷萃取,饱和碳酸钠水溶液洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,脱溶得棕黄色固体,收率69.2%,m.p.202~203℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.82(s,1H,=CH),7.22–7.18(m,1H,C6H45-H),6.81(s,1H,C6H46-H),6.79(s,1H,C6H44-H),6.70(d,J=7.6Hz, 1H,C6H42-H),4.26(q,2H,J=6.8Hz,OCH2),2.67(s,3H,噻唑环-CH3),1.29(t,J=6.8Hz,3H,CH3)。

实施例19

4-甲基-2-[5-(4-羧基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯的制备

1.0mmol 4-甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯、2.0mmol 4-甲酰基苯甲酸和6.0mmol无水乙酸钠,加入15mL乙酸搅拌溶解,回流10h。冷却,抽滤,依次乙醇洗,饱和食盐水洗,水洗,干燥得黄色固体,收率87%,m.p.320~321℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.07(d,J=8.0Hz,2H,C6H43,5-H),7.75(s,1H,=CH),7.73(d,J=8.0Hz,2H,C6H42,6-H),4.26(d,J=7.1Hz,2H,OCH2),2.62(s,3H,噻唑环-CH3),1.29(t,J=7.1Hz,3H,CH3)。

实施例20

4-甲基-2-[5-(4-甲氧羰基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯的制备

1.0mmol 4-甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯、2.0mmol 4-甲酰基苯甲酸甲酯和6.0mmol无水乙酸钠,加入15mL乙酸搅拌溶解,回流10h。冷却,抽滤,依次乙醇洗,饱和食盐水洗,水洗,干燥得黄色固体,收率78%,m.p.222~224℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.01(bs,1H,CONH),8.09(d,J=7.2Hz,2H,C6H43,5-H),7.78(s,1H,=CH),7.77(d,J=7.2Hz,2H,C6H42,6-H),4.26(q,J=6.8Hz,2H,OCH2),3.88(s,3H,OCH3),2.66(s,3H,噻唑环-CH3),1.29(t,J=6.8Hz,3H,CH3)。

实施例21

4-甲基-2-[5-(4-硝基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯的制备

1.0mmol 4-甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯、2.0mmol 4-硝基苯甲醛和6.0mmol无水乙酸钠,加入15mL乙酸搅拌溶解,回流10h。冷却,抽滤,依次乙醇洗,饱和食盐水洗,水洗,干燥得黄色固体,收率88%,m.p.279~280℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.09(s,1H,NH),8.40(d,J=8.0Hz,2H,C6H43,5-H),7.91(d,J=8.0Hz,2H,C6H42,6-H),7.86(s,1H,=CH),4.27(q,2H,J=6.8Hz,OCH2),2.67(s,3H,噻唑环-CH3),1.29(t,J=6.8Hz,3H,CH3)。

实施例22

4-甲基-2-[5-(4-乙酰氨基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯的制备

1.0mmol 4-甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯、2.0mmol 4-甲酰基乙酰苯胺和6.0mmol无水乙酸钠,加入15mL乙酸搅拌溶解,回流10h。冷却,抽滤,依次乙醇洗,饱和食盐水洗,水洗,干燥得黄色固体,收率86%,m.p.288~289℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.82(bs,1H,CONH),10.29(s,1H,NHAc),7.77(d,J=7.2Hz,2H,C6H42,6-H),7.68(s,1H,=CH),7.60(d,J=7.2Hz,2H,C6H43,5-H),4.26(d,J=6.9Hz,2H,OCH2),2.67(s,3H,噻唑环-CH3),2.09(s,3H,COCH3),1.29(t,J=6.9Hz,3H,CH3)。

实施例23

4-甲基-2-[5-(4-羟基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯的制备

1.0mmol 4-甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯、2.0mmol 4-羟基苯甲醛和6.0mmol无水乙酸钠,加入15mL乙酸搅拌溶解,回流10h。冷却,抽滤,依次乙醇洗,饱和食盐水洗,水洗,干燥得红色固体,收率67%,m.p.291~293℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.75(bs,1H,CONH),10.36(s,1H,OH),7.66(s,1H,=CH),7.52(d,J=8.2Hz,2H,C6H42,6-H),6.95(d,J=8.2Hz,2H,C6H43,5-H),4.25(q,J=7.0Hz,2H,OCH2),2.66(s,3H,噻唑环-CH3),1.28(t,J=7.0Hz,3H,CH3)。

实施例24

4-甲基-2-[5-(2-羟基-3-甲氧基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯的制备

1.0mmol 4-甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯、2.0mmol 2-羟基-3-甲氧基苯甲醛和6.0mmol无水乙酸钠,加入15mL乙酸搅拌溶解,回流10h。冷却,抽滤,依次乙醇洗,饱和食盐水洗,水洗,干燥得黄色固体,收率76%,m.p.242~244℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.80(bs,1H,CONH),9.75(s,1H,OH),8.02(s,1H,=CH),7.10(d,J=7.6Hz,1H,C6H36-H),7.06(d,J=7.6Hz,1H,C6H34-H),6.97(t,J=7.6Hz,1H,C6H35-H),4.25(q,J=6.6Hz,2H,OCH2),3.85(s,3H,OCH3),2.64(s,2H,噻唑环-CH3),1.28(t,J=6.6Hz,3H,CH3)。

实施例25

4-甲基-2-[5-(3-甲氧基-4-羟基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯的制备

1.0mmol 4-甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯、2.0mmol 3-甲氧基-4-羟基苯甲醛和6.0mmol无水乙酸钠,加入15mL乙酸搅拌溶解,回流10h。冷却,抽滤,依次乙醇洗,饱和食盐水洗,水洗,干燥得黄色固体,收率78%,m.p.237~239℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.81(bs,1H,CONH),9.75(s,1H,OH),8.03(s,1H,=CH),7.11–7.05(m,2H,C6H32,6-H),6.98(d,J=7.8Hz,1H,C6H35-H),4.26(q,J=6.9Hz,2H,OCH2),3.85(s,3H,OCH3),2.64(s,2H,噻唑环-CH3),1.28(t,J=6.9Hz,3H,CH3)。

实施例26

4-甲基-2-[5-(2,4-二羟基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯的制备

1.0mmol 4-甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯、2.0mmol 2,4-二羟基苯甲醛和6.0mmol无水乙酸钠,加入15mL乙酸搅拌溶解,回流10h。冷却,抽滤,依次乙醇洗,饱和食盐水洗,水洗,干燥得红色固体,收率53%,m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.57(bs,1H,CONH),11.06(s,1H,OH),10.36(s,1H,OH),8.43(s,1H,=CH),7.65(m,1H,C6H36-H),7.10(s,1H,C6H35-H),6.43(s,1H,C6H33-H),4.24(s,2H,OCH2),2.62(s,3H,噻唑环-CH3),1.28(s,3H,CH3)。

实施例27

4-甲基-2-[5-(2-羟基-3,5-二硝基亚苄基)-4-噻唑啉酮-2-亚氨基]噻唑-5-羧酸乙酯的制备

1.0mmol 4-甲基-2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸乙酯、2.0mmol 2-羟基-3,5-二硝基苯甲醛和6.0mmol无水乙酸钠,加入15mL乙酸搅拌溶解,回流10h。冷却,抽滤,依次乙醇洗,饱和食盐水洗,水洗,干燥得红色固体,收率45%,m.p.258~260℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.74(bs,1H,CONH),8.60(d,J=2.9Hz,1H,C6H25-H),8.28(s,1H,C6H26-H),7.93(s,1H,=CH),4.27(q,J=7.1Hz,2H,OCH2),2.63(s,3H,噻唑环-CH3),1.29(t,J=7.1Hz,3H,CH3)。

实施例28

2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸酯抗流感病毒神经氨酸酶活性

1.实验原理

化合物MUNANA是神经氨酸酶的特异性底物,在神经氨酸酶作用下产生的代谢产物在 360nm照射激发下,可产生450nm荧光,荧光强度的变化可以灵敏地反映神经氨酸酶活性。酶均来自A/PR/8/34(H1N1)病毒毒株。

2.实验五分时时彩方法

在酶反应体系中,一定浓度样品与流感病毒神经氨酸酶NA悬浮于反应缓冲液中(pH6.5),加入荧光底物MUNANA启动反应体系,37℃孵育40分钟后,加反应终止液终止反应。在激发波长360nm和发射波长为450nm的参数条件下,测定荧光强度值。根据荧光强度的减少量可以计算化合物对NA活性的抑制率。

3.检测样品:2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸酯:

其中,R选自:C1~C2烷基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基;R1选自:C1~C2烷基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、三氟甲基;Y1选自:氢、C1~C2烷基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、羧基、C1~C2烷氧羰基、羟基、C1~C2烷氧基;Y2、Y4选自:氢、C1~C2烷基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、羟基、C1~C2烷氧基、氟、氯、溴、碘、氨基或硝基;Y3选自:氢、C1~C2烷基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、羧基、C1~C2烷氧羰基、羟基、C1~C2烷氧基、氨基、乙酰氨基或硝基;R2选自:氢、C1~C2烷基、C3~C4直链或C3~C4支链烷基、苯基或取代苯基。

4.活性结果

优选化合物在反应系统中检测浓度40.0μg/mL时对神经氨酸酶的抑制率及其IC50值列入下表1和2:

表1 2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸酯对神经氨酸酶的抑制活性

表2 2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸酯对神经氨酸酶的抑制活性

2-(4-噻唑啉酮-2-亚氨基)噻唑-5-羧酸酯具有良好的抗流感病毒神经氨酸酶活性,可用于制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂。

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