抗流感药物帕拉米韦关键中间体的制备五分时时彩方法与流程

文档序号:11104387
抗流感药物帕拉米韦关键中间体的制备五分时时彩方法与制造工艺

本发明属于药物合成技术领域,具体地,本发明涉及抗流感药物帕拉米韦关键中间体的制备五分时时彩方法。



背景技术:

帕拉米韦(Peramivir)由美国生物晶体药品股份有限公司研制开发,是继扎那米韦和奥司他韦研发成功并于1999年上市之后的又一新型神经氨酸酶(NA)抑制剂类抗流感病毒药物,用于成人和儿童的甲型和乙型流感的治疗和预防。

帕拉米韦化学名为(1S,2S,3R,4R,1’S)-(-)-3-[(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基]-4-[[(氨基亚氨基)甲基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸三水合物,化学结构式如下:

目前与帕拉米韦的合成五分时时彩方法有关的专利为CN1282316、CN1358170、CN1367776和J.Med.Chem.2001,44,4379-4392等,以文斯内酰胺为原料,经酰胺醇解拆分、氨基保护、1,3-偶极环加成、还原开环、乙酰化、脱保护、水解和甲脒化最终制得帕拉米韦,化学反应式总结如下:

帕拉米韦含有5个手性中心,其中1,4位手性由拆分生成,2,3位由偶极环加成利用空间优势选择形成,该五分时时彩方法工艺成熟,已有大量文献报道。N-乙酰基位手性控制几乎无文献报道。

J.Med.Chem.2001,44,4379-4392公开的还原开环以二氧化铂为催化剂,加压催化加氢还原制得,该五分时时彩方法使用到贵金属催化剂,且为高压氢化,生产成本高、风险大,不适合工业化应用。CN1367776等使用硼氢化钠为还原剂,六水合氯化镍辅助还原,实现还原开环,转化率80%,该五分时时彩方法为目前国内工业生产最主要的五分时时彩方法。然而该五分时时彩方法存在如下缺点:1,需使用大量的六水合氯化镍,增加的废水排放的压力;2,产品中含有微量的毒性镍,需要进行严格的控制;3,使用六水合氯化镍配合硼氢化钠还原,转化率仅有80%,异构体含量10%左右(本发明人重复数据,前人无公开数据);4,我国镍矿稀少,主要靠从菲律宾等国进口。帕拉米韦作为可治疗危害公共健康安全的重型流感药物,若生产的原料不能实现国产,将会对未来解决公共健康问题增加不确定性。



技术实现要素:

本发明提供了一种抗流感药物帕拉米韦关键中间体的制备五分时时彩方法,这是新的还原开环的五分时时彩方法,能够克服前人路线中的缺点,产率高,手性纯度高,操作简便,合成成本低。

一种抗流感药物帕拉米韦关键中间体的制备五分时时彩方法

以钴类和铁类组合为添加物,硼氢化钠为还原剂,在醇类溶剂中反应,使如式A所示的化合物转变为如式B所示的化合物。

所述的钴类物质为CoCl2·6H2O。

所述的铁类物质为FeSO4·7H2O。

所述的钴类和铁类的比例范围是1:0.5-1:5。

所述的醇类溶剂为甲醇。

所述的铁类物质与如式A所示的化合物的摩尔比为1:1-1:2。

所述的醇类溶剂与如式A所示的化合物质量比为3:1-5:1。

所述的硼氢化钠与如式A所示的化合物的摩尔比为3:1。

发明人筛选了金属铁、铜、钴、镍极其合金等添加剂。从表中可以看出,使用铜添加物,可使反应达到93%的转化,然而会生成大量的异构体;使用钴或镍添加物虽然可以使反应达到90%以上的转化率,但是仍会生成10-20%的异构体,见图1。使用铁添加剂不产生异构体,但是反应转化率只有54%。根据以上结论,发明人创造性地提出使用合金添加物来解决转化率和异构比的问题。从例子5-9中可以看出使用铁-钴合金添加物可以使反应转化率达到99%以上,无异构体产生,见图2。

因此,本发明的优选使用FeSO47H2O与CoCl26H2O合金添加剂,合金比例为1:0.5-5,硼氢化钠为还原剂,进行还原开环反应。

有益效果:

(1)反应转化率高,达到完全转化

(2)无异构体的产生

(3)使用便宜易得,且毒性比镍低得多的铁-钴合金为添加物,减少了三废压力。

附图说明

图1为使用钴添加物制备出的化合物B的1H-NMR图谱,图谱显示含有18%的异构体。

图2为使用铁-钴合金添加物制备出的化合物B的1H-NMR图谱,图谱显示无异构体生成。

具体实施方式

下面通过具体实施例对该发明作进一步的描述。

实施例一

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol),加入一水合醋酸铜(0.5mmol),用甲醇溶解,冷却到0-5℃。另取一烧杯,加入氢氧化钠(0.02mmol)和硼氢化钠(1.5mmol),用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中,滴毕,室温搅拌反应12小时。取样,经HPLC分析结果。后处理加入氨水淬灭反应,旋干溶剂,经柱层析得到化合物B。

实施例二

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol),加入六水合氯化镍(0.5mmol),用甲醇溶解,冷却到0-5℃。另取一烧杯,加入氢氧化钠(0.02mmol)和硼氢化钠(1.5mmol),用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中,滴毕,室温搅拌反应12小时。取样,经HPLC分析结果。后处理加入氨水淬灭反应,旋干溶剂,经柱层析得到化合物B。

实施例三

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol),加入六水合氯化钴(0.5mmol),用甲醇溶解,冷却到0-5℃。另取一烧杯,加入氢氧化钠(0.02mmol)和硼氢化钠(1.5mmol),用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中,滴毕,室温搅拌反应12小时。取样,经HPLC分析结果。后处理加入氨水淬灭反应,旋干溶剂,经柱层析得到化合物B。

实施例四

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol),加入七水合硫酸亚铁(0.5mmol),用甲醇溶解,冷却到0-5℃。另取一烧杯,加入氢氧化钠(0.02mmol)和硼氢化钠(1.5mmol),用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中,滴毕,室温搅拌反应12小时。取样,经HPLC分析结果。后处理加入氨水淬灭反应,旋干溶剂,经柱层析得到化合物B。

实施例五

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol),依次加入六水合氯化镍(0.5mmol)、七水合硫酸亚铁(0.5mmol),用甲醇溶解,冷却到0-5℃。另取一烧杯,加入氢氧化钠(0.02mmol)和硼氢化钠(1.5mmol),用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中,滴毕,室温搅拌反应12小时。取样,经HPLC分析结果。后处理加入氨水淬灭反应,旋干溶剂,经柱层析得到化合物B。

实施例六

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol),依次加入六水合氯化钴(0.25mmol)、七水合硫酸亚铁(0.5mmol),用甲醇溶解,冷却到0-5℃。另取一烧杯,加入氢氧化钠(0.02mmol)和硼氢化钠(1.5mmol),用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中,滴毕,室温搅拌反应12小时。取样,经HPLC分析结果。后处理加入氨水淬灭反应,旋干溶剂,经柱层析得到化合物B。

实施例七

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol),依次加入六水合氯化钴(0.375mmol)、七水合硫酸亚铁(0.5mmol),用甲醇溶解,冷却到0-5℃。另取一烧杯,加入氢氧化钠(0.02mmol)和硼氢化钠(1.5mmol),用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中,滴毕,室温搅拌反应12小时。取样,经HPLC分析结果。后处理加入氨水淬灭反应,旋干溶剂,经柱层析得到化合物B。

实施例八

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol),依次加入六水合氯化钴(0.5mmol)、七水合硫酸亚铁(0.5mmol),用甲醇溶解,冷却到0-5℃。另取一烧杯,加入氢氧化钠(0.02mmol)和硼氢化钠(1.5mmol),用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中,滴毕,室温搅拌反应12小时。取样,经HPLC分析结果。后处理加入氨水淬灭反应,旋干溶剂,经柱层析得到化合物B。

实施例九

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol),依次加入六水合氯化钴(1mmol)、七水合硫酸亚铁(0.5mmol),用甲醇溶解,冷却到0-5℃。另取一烧杯,加入氢氧化钠(0.02mmol)和硼氢化钠(1.5mmol),用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中,滴毕,室温搅拌反应12小时。取样,经HPLC分析结果。后处理加入氨水淬灭反应,旋干溶剂,经柱层析得到化合物B。

再多了解一些
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